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Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Signalisation cellulaire, Hématopoïèse et Mécanismes de l’Oncogenèse.
UMR 891 Inserm – Institut Paoli-Calmettes – Université de la Méditerranée

Notre projet de labellisation est intitulé : Signalisation cellulaire, Hématopoïèse et Mécanismes de l’Oncogenèse.
L’hématopoïèse est un modèle de différenciation intéressant pour aborder l’étude des mécanismes par lesquels nous passons d’un système hautement régulé tant sur le plan de l’homéostasie que de la différenciation à un système dérégulé, aboutissant à des myélodysplasies, des syndromes prolifératifs (SMP) ou des leucémies (LAM en particulier). Dans le cadre de ce projet, nous nous intéresserons plus particulièrement aux acteurs et aux mécanismes moléculaires qui interviennent dans des situations de dérégulation de l’hématopoïèse et qui conduisent à ces néoplasies.

Nous nous intéressons plus particulièrement :

1. au récepteur c-Kit: Ce récepteur a en effet acquis un nouvel intérêt dans la communauté scientifique et médicale de par son implication dans de nombreuses pathologies tumorales. Il est de plus devenu récemment une cible dans les stratégies de thérapie ciblée à l’aide d’inhibiteurs de tyrosine kinase. Il nous est apparu que ce récepteur et sa signalisation, devenaient un modèle valide dans la compréhension des mécanismes conduisant à la transformation cellulaire, les pathologies allant de la manifestation chronique jusqu’à des tumeurs très agressives et métastatiques. (mastocytose, tumeurs stromales gastro-intestinales-GIST, autres SMP et AML). Notre but est d’identifier les mécanismes moléculaires associées aux mutations de c-Kit dans ces pathologies. Nous avons pu établir qu’à côté des voies de signalisation communes à toutes les formes activées du récepteur, dont certaines sont indispensables à la survie et à la prolifération des cellules, il existe des protéines / des voies différentiellement activées, spécifiques des formes oncogéniques du récepteur. Certaines de ces protéines / voies que nous avons identifiées peuvent correspondre à de nouvelles cibles thérapeutiques dans ces pathologies tumorales.
   
   
2. A l’identification de nouveaux mécanismes moléculaires et de nouveaux complexes dans la signalisation et le contrôle normal et pathologique de l'érythropoïèse, avec comme volonté l'évolution vers des programmes de recherche préclinique en cours d’élaboration, en transversalité avec les cliniciens de l’hôpital. Cette identification a fait appel à une approche innovante, le « gene trap ». Elle a permis d’identifier un certain nombre de gènes modulés par les cytokines au cours de la différenciation. Le profil d'expression de l’un d’entre eux (NACA) indiquait une relation avec l'érythropoïèse. Afin de comprendre son rôle fonctionnel, différents partenaires de cette protéine ont été purifiés et identifiés. La place et l’importance fonctionnelle de ces interactions reste à définir, spécialement dans des pathologies impliquant des dérégulations de l’érythropoïèse comme les Syndromes Myélodysplasiques.

Notre ambition au terme de ce label sera de faire bénéficier de notre stratégie, l'étude d’autres molécules de signalisation et d’autres modèles de différenciation, pour comprendre les mécanismes communs de transformation cellulaire.